Στη συμβολή των οδών Αγίας Σοφίας και Ερμού υψώνεται ο ναός της Αγίας Σοφίας, ο οποίος διετέλεσε και μητροπολιτικός ναός της πόλης στα βυζαντινά χρόνια. Αφιερώθηκε στο Χριστό, τον αληθή Λόγο και Σοφία του θεού, και γιόρταζε στις 14 Σεπτεμβρίου την Ύψωση του Τιμίου Σταυρού.

Η αρχαιότερη γραπτή αναφορά στο ναό της Αγίας Σοφίας χρονολογείται το 795, αλλά τα αρχαιολογικά δεδομένα δείχνουν ότι κτίστηκε γύρω στα τέλη του 7ου αιώνα στη θέση παλαιοχριστιανικής πεντάκλιτης βασιλικής του 5ου αιώνα, η οποία φαίνεται ότι καταστράφηκε από σεισμό περίπου το 620. Σε κείμενα του 10ου, 11ου, 12ου και 13ου αιώνα αναφέρεται ως «η Μεγάλη Εκκλησία», «η της μητροπόλεως καθολική», «η μητρόπολις». Στη διάρκεια της λατινοκρατίας στη Θεσσαλονίκη [1204-1224] ο ναός έγινε καθεδρικός των Λατίνων, αλλά μετά την παλινόρθωση της βυζαντινής κυριαρχίας στην πόλη αποτέλεσε και πάλι την ορθόδοξη επισκοπική έδρα της Θεσσαλονίκης έως το 1523/24.

0 ναός αποτελεί τυπικό δείγμα μεταβατικού σταυροειδούς με τρούλο και περίστωο, εξέλιξη του νέου αρχιτεκτονικού ρυθμού της τρουλαίας βασιλικής που εφαρμόστηκε για πρώτη φορά στην Αγία Σοφία της Κωνσταντινούπολης. Ο τύπος συνίσταται στη δημιουργία μιας σχεδόν τετράγωνης κάτοψης, στο κέντρο της οποίας τέσσερις ογκώδες πεσσοί και τέσσερις καμάρες, που ανακρατούν έναν τεράστιο τρούλο με τετράπλευρο τύμπανο, διαγράφουν το σημείο του σταυρού. Εναλλαγή πεσσών και κιόνων χωρίζει τον κεντρικό χώρο από τα δύο πλάγια κλίτη αντίστοιχα, τα οποία μαζί με το νάρθηκα σχηματίζουν περίστωο. Στα ανατολικά το τριμερές ιερό βήμα προσκολλάται ως ανεξάρτητο αρχιτεκτονικό σώμα στον τετρά¬πλευρο πυρήνα. Ημικυλινδρικές καμάρες και θολίσκοι συνι¬στούν την κάλυψη των περιμετρικών χώρων. Υπερώο δημιουργήθηκε αρχικά μόνο επάνω από τα πλάγια κλίτη, αλλά μετά την ανακαίνιση του ναού στον 11ο αιώνα (πιθανώς μετά το σεισμό του 1037) επεκτάθηκε και επάνω από το νάρθηκα, οπότε κτίστηκε ο φωταγωγός της δυτικής όψης του ναού με δέκα τοξωτά παράθυρα και προστέθηκε ο εξωνάρθηκας. Η ενιαία ξυλόστεγη κάλυψη του ναού ανάγεται επίσης στη φάση ανακαίνισης του 11ου αιώνα.

Η τοιχοποιία ακολουθεί κωνσταντινουπολίτικα πρότυπα καθώς στα παλαιότερα τμήματα εναλλάσσονται ζώνες λαξευτών ασβεστόλιθων με ζώνες πλίνθων μέσα σε ρόδινο κονίαμα. Ο ψηφιδωτός διάκοσμος του ναού είναι έργο τριών διαφορετικών φάσεων. Ο ανεικονικός διάκοσμος της καμάρας του ιερού βήματος με τους σταυρούς και τα φύλλα σε επάλληλα τετράγωνα χρονολογείται από τα τρία ψηφιδωτά μονογράμματα του αυτοκράτορα Κωνσταντίνου ΣΤ ', της μητέρας του Ειρήνης της Αθηναίας και του επισκόπου Θεσσαλονίκης Θεοφίλου περί τα 780-788, στη διάρκεια δηλαδή της εικονομαχικής περιόδου. Στην ίδια φάση φαίνεται πως ανήκε και ο μεγάλος σταυρός στην κόγχη της αψίδας, η σκιά του οποίου δια¬κρίνεται κάτω από τη μορφή της Παναγίας. Στον τρούλο η μεγαλειώδης σύνθεση της Ανάληψης εντάσσεται στα τέλη του 9ου αιώνα και αποτελεί κορυφαίο δείγμα της λεγόμενης «Αναγέννησης της εποχής των Μακεδόνων αυτοκρατόρων». Η επιγραφή στη βάση του τρούλου, που αναφέρει το όνομα του αρχιεπισκόπου Θεσσαλονίκης Παύλου [880-885], δεν συσχετίζεται με την κατασκευή του ψηφιδωτού. Στη κόγχη του ιερού βήματος εικονίζεται η ένθρονη Βρεφοκρατούσα, έργο πιθανώς του 11ου ή του 12ου αιώνα, που κάλυψε το μεγάλο εικονομαχικό σταυρό.

Οι τοιχογραφίες του ναού ανάγονται στον 11ο αιώνα και συνδέονται με την ανέγερση του νάρθηκα μετά το 1037. Διατηρούνται λίγες μορφές μοναχών αγίων στα τόξα των παραθύρων και ανάμεσα τους η αγία Θεοδώρα της Θεσσαλονίκης.

Ο γλυπτός διάκοσμος του ναού δεν είναι έργο μίας φάσης. Στους κίονες του ισογείου και στα κιονόκρανά τους χρησιμοποιήθηκε υλικό του 5ου και 6ου αιώνα. Ο άμβωνας, έργο του 5ου αιώνα, μεταφέρθηκε στην Κωνσταντινούπολη το 1905. Οι μαρμάρινοι κοσμήτες φαίνεται πως είναι σύγχρονοι της ανέγερσης του ναού.

Ο ναός αποτελούσε το χώρο ταφής σημαντικών εκκλη¬σιαστικών προσώπων, όπως του μητροπολίτη Θεσααλονίκης Γρηγορίου Παλαμά, ο υπέργειος τάφος του οποίου υπήρχε εδώ έως τη μετατροπή του ναού οε τζαμί. Επιπλέον, η μνημειακή ταφική κατασκευή με τοιχογραφίες του τέλους του 12ου αιώνα που εντοπίστηκε στο ναό και εκτίθεται στο Μουσείο Βυζαντινού Πολιτισμού, αποδόθηκε σε αρχιεπίσκοπο της Θεσσαλονίκης.

Με την επιβολή της οθωμανικής κυριαρχίας ο ναός επακολούθησε να λειτουργεί ως ορθόδοξη μητρόπολη έως το 1523/24, οπότε μετετράπη σε τζαμί επί Μακτούλ Ιμπραήμ Πασά. Στη βορειοδυτική γωνία του κατασκευάστηκε ο πύργος ανόδου στα υπερώα, πιθανώς ως ο πρώτος μιναρές του τζαμιού. Το 1890 πυρκαγιά προκάλεσε καταστροφές στο κτίσμα, το οποίο αναστηλώθηκε το 1907-1909 από το βυζαντινολόγο Κάρολο Ντηλ. Στις 29 Ιουνίου 1913 ο χώρος καθαγιάστηκε εκ νέου και αποδόθηκε στη χριστιανική λατρεία. Μετά τους σεισμούς του 1978 ακολούθησαν εργασίες στερέωσης και αποκατάστασης στην ανωδομή και τον ψηφιδωτό διάκοσμο και παράλληλα διεξήχθη ανασκαφική έρευνα στο εσωτερικό του ναού και στον περιβάλλοντα χώρο του.